冻干工艺开发关键温度---玻璃态转变温度（Tg’、Tg)

hu123

前 言

样品的玻璃态转变温度（Tg'），是冻干工艺开发前样品需要检测的最基本的关键温度之一；
冻干完成后，干燥样品的Tg，也是样品二次干燥和存储温度的重要参考温度指标；

今天希望能用一篇文章，全面的讲解Tg‘和Tg的概念、原理，以及在冻干工艺过程中的具体如何发挥参考和指导作用。

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  概  念：玻璃化转变温度（最大浓缩溶液, Tg’）：在降温过程中随着溶液温度的降低水不断以冰晶的形式结晶和析出，剩余冷冻浓缩溶液的浓度逐渐增加，当达到某一温度时，很小的温度变化就导致冷冻浓缩溶液黏度的显著增加同时冰不再结晶析出，此时的温度叫玻璃化转变温度(Tg’)，即指最大浓缩溶液发生玻璃化转变的温度；
玻璃化转变温度（最大浓缩溶液, Tg’）在Tg’以下，冷冻浓缩溶液以硬的玻璃态存在，而在Tg’以上冷冻浓缩溶液为具有流动性的橡胶态。 图一：温度和样品流动能力的关系
玻璃化转变温度（Glass transition temperature, Tg）是分子链段能运动的最低温度。我们通常把玻璃态与高弹态之间的转变，称为玻璃化转变，它所对应的转变温度即是玻璃化转变温度，或是玻璃化温度；

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  原理相关的基本：
图二：10%蔗糖溶液的补充相图

箭头指示的方向为冷冻干燥的过程方向

• 图二中，横坐标为蔗糖浓度；
• 越靠近横坐标的左边则代表稀蔗糖溶液（含量0%到20%、50%），越靠近横坐标的右边则代表高浓度蔗糖溶液及干相物质；
• 靠近横坐标的最右端，可以理解为含有5%、2%等水分的蔗糖（干）；
• 由图二可见，样品Tg随着其水分的下降而升高；
• 纵坐标为温度（产品温度而非板层温度）；
  
• 处方为无定形物质或者含有无定形物质的部分结晶物质样品，则可以在冻干过程中选择此温度作为关键温度指导冻干工艺；
• 预冻阶段，纯的冰晶不断析出，剩余冷冻浓缩溶液的浓度逐渐增加，当达到某一温度时，很小的温度变化就导致冷冻浓缩溶液黏度的显著增加同时冰不再结晶析出，此时的温度为玻璃化转变温度(Tg’)；
• 如果上面的曲线理解有困难，还可以再看一下下图（这张图对于大家理解冻干过程中的复杂现象非常重要，所以我补充一张图，希望能够帮助大家理解）：
  
  

图三：预冻降温阶段不同物质发生的相变

• 一次干燥阶段为升华阶段，Tg'保持不变；
• 升华干燥结束后，进入二次干燥阶段为干相物质Tg参数工作阶段；
• Tg对于一个样品来说，不是一个固定的数值；
• 样品的Tg和产品的水分相关，如图二所示越靠近横坐标右端（水分越低）则Tg越高；
• 一个经验数值为，水分每增加1%则产品Tg降低10℃；
• 二次干燥或者产品存储阶段，如果产品温度高于Tg，则会导致产品发生塌陷；
  
  
  

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  Tg'、Tg与冻干工艺参数结合：
图四：关键参数在冻干工艺过程中的指导作用曲线由TELSTAR中试冻干机生成

• 预冻阶段，产品温度需低于Tg‘;
  
• 如果预冻阶段加入退火，则退火温度高于Tg‘低于初始融化温度；
• 一次干燥阶段，产品温度需低于Tc或者Tg’；
  
  

     非常要注意的是：                         是产品温度而非板层温度；

                        产品温度测量要尽量准确，PT100温度探头的工作原理会影响其测温的准确性，具体请查阅文章：冻干过程中的温度测量

• 二次干燥阶段，产品温度低于Tg；
  

以上为冻干工艺开发的一条条“红线”，也是冻干工艺曲线申报时，每个参数设置合理的依据；

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  Tg'与Tc及塌陷的关系：

常常有同学问我，产品的Tg'和Tc是什么关系。

要理解这两个参数之间的关系，先看一下这两个参数的本质是什么；

Tg'为无定形溶质刚性和橡胶态（具有一定的流动性）之间的一个临界温度；

Tc为样品发生塌陷时被观察，这个时刻所对应的温度；
                                                                  

                            图五：塌陷发生的过程

• 图五清晰的表达了塌陷发生的过程；
• 冷冻浓缩物质矩阵的刚性，不足以支撑其形状（有了一定的流动态）；
  
• 变形的已干燥相阻挡升华通道；
  
• 冰无法顺畅升华导致升华界面压力上升，从而发生塌陷现象；
• 冷冻浓缩矩阵温度超过Tg'是塌陷现象发生的起点；
  
  综合以上过程，可以知道我们通过冻干显微镜观察到的塌陷现象，通常发生在冷冻浓缩矩阵温度超过Tg’之后；
  
  
  

所以通常Tg'＜Tc（但也有例外）；

不同样品Tg’和Tc之间的温度区间不同，这样常常是我们对比“激进冻干工艺”和“保守冻干工艺”对产品影响腾挪的一个区间；

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最 后 的 话

• 样品玻璃态转变温度的测试，对于冻干工艺开发具有非常重要的指导意义；
• 所以我们实验室，一直有着“不测关键温度，样品不进冻干机”的规矩；
• 理解了关键温度的意义，但如何测试以及如何解读测试图谱，又是两个新的难题；