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随着细菌耐药性的不断增强，人类面临无抗生素可用的危险境地。如果不采取行动，现在通过简单的治疗就能够摆脱的细菌感染，可能再次成为容易导致死亡的原因。世界卫生组织的基本药物和卫生产品部门主管Suzanne Hill说，问题的根源在于我们对研究和开发的历史性忽视。她说：“抗生素不再是制药公司研究和开发的市场价值。”相反，公司更愿意对患者长期服用的药物进行更有利的投资。她补充说，我们对复杂的细菌生物学基础研究的缺乏，阻碍了创新药物的发现。 Natasha Gilbert 报道了四种对抗细菌耐药性的新方法： 01 抑制β-内酰胺酶 Entasis Therapeutics是马萨诸塞州沃尔瑟姆的一家制药公司，抗生素头孢泊肟是Entasis的主打产品。 头孢泊肟属于β-内酰胺的广谱抗生素，它们以β-内酰胺环的化学结构命名。细菌通过产生β-内酰胺酶来对这些药物产生抗性，破坏药物的抗生素性质。这是一个难题，因为至少有3,000种β-内酰胺酶，这给研究带来了难度。Entasis公司正在开发一种名为ETX1317的化合物，该化合物可以结合并抑制β-内酰胺酶，使β-内酰胺类抗生素不受阻碍地发挥作用。由于ETX1317必须静脉给药，因此它最适用于医院治疗严重的多药耐药性感染。该公司还制作了一个可以口服的ETX1317产品，称为ETX0282。世界卫生组织紧急呼吁采用新的口服抗生素制剂，这对门诊患者来说将具有相当大的益处。该项目已吸引了投资者的注意力，CARB-X提供了高达1,010万美元，为临床前抗生素开发提供资金。 02 Teixobactin-泰斯巴汀 许多抗生素通过与细菌内的蛋白质结合发挥作用。细菌细胞壁上的蛋白泵可以从细胞内部输出不需要的分子。Lewis的抗生素teixobactin以不同的方式与微生物作斗争。它附着于细菌的外表面以避免排出机制。具体而言，teixobactin通过结合构成细菌细胞壁的两种生物聚合物（肽聚糖和磷壁酸），进而起到抑制细胞壁合成的作用。 除了锚定到细胞外，teixobactin还有其他优点。它所针对的细胞模块不是直接由DNA编码的；相反，它们是由酶催化的一系列反应的产物。这使得细菌发生抗性的可能性较小，因为所需改变的程度不能仅通过简单的突变来实现。他补充说，随着teixobactin与结构单元的重要区域结合，任何赋予抗性的突变都可能对细胞功能产生不利影响，从而导致细胞壁缺陷和细菌死亡。 该耐药性化合物激发了研究人员的热情，剑桥麻省理工学院合成生物学家Timothy Lu，他在尝试使用CRISPR-Cas9基因编辑系统对抗生素进行工程改造，在观察到抗生素耐药性有所提升的时候，兴奋不已。 03 对细菌RNA聚合酶改造 Ebright是位于新泽西州皮斯卡塔韦的罗格斯大学的分子生物学家，花费了大约二十年时间研究细菌中RNA聚合酶的结构。他一直在寻找酶的未知结合位点，然后调研在土壤中的微生物，看看是否有微生物的代谢产物会锁定在这些位点上。尽管Ebright正在尝试创新，但他在很多方面都采用了老式的方法。 “我们最好的新分子来源是微生物提取物筛选”他说，“有人说这些新分子已经被挖掘出来了，但我认为，我们对它们的认识还远远不够。” Ebright已经发现了六个对细菌RNA聚合酶很关键的位点。这些位点与目前的药物结合位点不重叠，这意味着即使在已经对利福霉素产生耐药性的微生物中，与其结合的任何分子也应该是有效的。更重要的是，这些结合位点对于所有细菌的RNA聚合酶都很常见，这使得Ebright研究的化合物极有可能成为新一代的广谱抗生素。 在这些化合物中，其中有一个位点是铰链样区域，它能够使RNA聚合酶打开，使DNA翻译成RNA。Ebright发现了一种名为myxopyronin的化合物，可以阻止铰链打开。由细菌Myxococcus fulvus产生，myxopyronin已成功用于治疗小鼠感染。 Ebright的团队一直致力于提高化合物的效力和药理学性质，并且myxopyronin已准备好进入临床试验阶段。 另一个位点在部分从核苷酸构建块产生RNA的酶中发现。 Ebright发现一种名为假霉素的分子可以代替核苷酸，阻止RNA聚合酶的发挥作用。研究表明，假单胞霉素在小鼠中清除了化脓性链球菌的感染。 Ebright的团队正在调整其化学结构以提高分子的效能和稳定性。 因为这些结合位点在RNA聚合酶的关键区域，这将阻止或者延迟细菌在抵抗新抗生素方面的进化行为。细菌在不影响酶的活性的情况下，改变这些位点将会更困难。Ebright警告：“细菌总会找到新的适应方式。” Ebright的发现也引起了其他研究者的注意。加拿大安大略省麦克马斯特大学研究抗生素耐药性的Gerry Wright说：“新的化学反应非常令人兴奋。它是一种全新的化学支架，可以在其他药物不能使用的地方使用RNA酶。”同时Wright补充说，“化合物在证明自己之前还有很长的路要走。寻找新分子和寻找新药的区别是巨大的。” 04 启动细菌的自毁程序 许多细菌通过CRISPR的免疫系统来抵御侵入病毒，在过去几年中它被广泛认可用于基因组编辑。细菌在遇到噬菌体后，其CRISPR系统会产生与噬菌体遗传密码的特定部分互补的短RNA序列。当细菌再次感染时，RNA可以引导酶切割噬菌体的DNA表达，进而破坏病毒。 北卡罗来纳州的生物技术公司Locus Biosciences旨在颠覆这种CRISPR系统。 他们希望通过激活细菌的天然免疫系统来杀死自己。Locus的研究人员通过加载与细菌基因组中发现的序列相匹配的DNA来武装噬菌体，然后病毒可以感染细菌并将它们的遗传物质插入细胞核中。当病毒DNA被转录时，所得到的RNA将CRISPR系统的切割酶引导至细菌基因组中的几个靶标。然而，与CRISPR介导的基因组编辑不同，该基因组编辑使用Cas9酶对DNA的两条链进行清洁切割，而Locus系统使用Cas3。 “Cas3不仅能够切割DNA，还能同时降解DNA，因此无法修复。”Locus联合创始人兼首席技术官Dave Ousterout说。 麻省理工学院剑桥合成生物学家Timothy Lu开发了一种基于CRISPR-Cas9系统的靶向细菌的方法。他说，Cas3和Cas9酶都能够有效的方式来触发细胞内DNA切割。 目前，研究位点主要集中在解决肠道致病因素如艰难梭菌和大肠杆菌。抗生素耐药的艰难梭菌对人类健康构成最紧迫的威胁之一，而大肠杆菌可引起血液和尿道的威胁生命的感染。 Garofolo称，在实验室测试中，CRISPR-Cas3抗菌工具可以清除小鼠中的艰难梭菌感染。该公司希望在2019年开始I期试验，但必须先获得美国食品和药物管理局的批准。 Garofolo补充说，这种治疗方法可能适用于对万古霉素等现有药物无反应的人群。 俄罗斯和波兰等国长期以来一直使用噬菌体来治疗人体细菌感染。这种治疗的优点是它只针对特定的细菌，而不是沿途消灭大量有益的细菌。但噬菌体疗法并没有取得更广泛的应用，部分原因是细菌很容易对噬菌体产生抗药性。 Garofolo希望CRISPR-Cas 3系统的效力高于传统噬菌体疗法，此外，该团队希望通过使用多个噬菌体攻击多个细菌基因组位点来限制细菌发展抗性的风险，确保细菌无法生存。限制CRISPR-Cas3治疗对感染最严重的人群的使用也将有助于限制抗药性发展的机会。 “我们预计，一些抗生素管理将提前帮助我们的产品保持疗效。” Ousterout说。 Locus开发的噬菌体疗法具有广泛的潜力。该公司的目标是使用该技术治疗肠易激综合征或结肠直肠癌等长期病症。如果该技术突破，应该能够轻易解决任何数量的细菌感染。
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发表于 2018-5-18 09:29:54
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