血管内皮抑制素的作用机制

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血管内皮抑制素的作用机制

血管内皮抑制素的定义

血管内皮抑制素是最有效的,最好的实验结果的肿瘤血管生成抑制剂,近年来关注,美国一直Ⅰ、Ⅱ期临床试验,并可能成为新一代的抗肿瘤药物。

血管内皮抑制素的结构

血管内皮抑制素是一种内源性血管生成抑制剂孤立于培养小鼠血管内皮细胞瘤(EOMA)上层清液由O ' reilly et al .,1997年20 kd分子量的蛋白质。氨基酸序列分析表明,血管内皮抑制素是胶原蛋白c端部分的18日,共有184个氨基酸。血管内皮抑制素是胶原蛋白的降解产物18日退化过程包括至少两步酶法水解,参与酶法水解弹性蛋白酶、组织蛋白酶L和基质金属蛋白酶。更进一步的晶体结构分析揭示了血管内皮抑制素结构有一个基本区域11个精氨酸残基组成的肝素结合位点,这解释了高亲和力血管内皮抑制素对肝素的性质,并可能区域和血管生成因子与肝素,在抑制血管生成中发挥作用。然而,研究表明,血管内皮抑制素的绑定器壁不依赖于肝素结合位点和FGF-2没有竞争性抑制作用。此外,锌离子结合位点由其临终状态3、3、11日3组氨酸和第76天冬氨酸残基的氨基端氨基端发现血管内皮抑制素序列,和锌和血管内皮抑制素n边环绕,形成一个二聚的结构。建议血管内皮抑制素和锌离子结合对其抗血管生成活性是重要,但后来研究去除锌离子结合位点的基因修改显示血管内皮抑制素抑制内皮细胞迁移和肿瘤生长不依赖锌离子结合位点。

血管内皮抑制素的生物功能

:1,血管内皮抑制素抑制血管内皮细胞血管内皮抑制素能具体地抑制bFGF引起的血管内皮细胞的增殖,抑制内皮细胞的迁移,诱导内皮细胞凋亡,但对non-endothelial细胞,平滑肌细胞等3 t3成纤维细胞,Lewis肺癌细胞,所以没有抑制作用。金等。还表明血管内皮抑制素抑制人脐静脉内皮细胞的能力穿透人工基底膜和剂量依赖性抑制效应的关系。

2、血管内皮抑制素抑制血管生成:目前,各种实验可以证实血管内皮抑制素对血管的生长抑制静态维管组织不工作。O ' reilly等等通过鸡胚绒毛膜尿囊的膜(CAM)实验中,与大肠杆菌或杆状病毒表达血管内皮抑制素表现出显著的抑制鸡胚胎血管生成,也没有毒性。布洛赫和其他研究表明,血管内皮抑制素不影响伤口愈合,伤口收缩,伤口感染和伤口上皮再生,但可以降低肉芽组织的形成。阴,所以将血管内皮抑制素基因重组慢病毒注入TNF-induced主要鼠标类风湿性关节炎关节,结果表明血管内皮抑制素可以抑制血管内血管生成和血管翳形成,减轻风湿性关节炎的进步。表明血管内皮抑制素不仅可以抑制肿瘤血管生成,病理血管炎症也抑制作用。

3、血管内皮抑制素在肿瘤的生长和转移抑制国内外许多学者利用重组血管内皮抑制素蛋白或通过血管内皮抑制素基因治疗实验表明,血管内皮抑制素在各种固体肿瘤的生长和转移可以用鼠标重组产生抑制Bo组织血管内皮抑制素几乎完全抑制小鼠Lewis肺癌,黑色素瘤,celluloma,血管内皮细胞,肾细胞癌和其他主要的肿瘤生长,治疗肿瘤休眠,6次,停止后没有肿瘤的复发,并没有发生转移,没有抵抗。同时在细胞层面,有实验,血管内皮抑制素可以抑制肿瘤细胞的迁移在人工基底膜凝胶。Perletti和其他使用二甲苯蒽(DMBA)诱发大鼠乳腺癌动物模型,连续4天每天皮下注射血管内皮抑制素20毫克/公斤,所以,4周后肿瘤仍然是处于休眠状态,表明血管内皮抑制素的主要肿瘤也有显著的抑制作用。

血管内皮抑制素的前景

血管内皮抑制素的发现进入当前的二期临床试验,仅仅几年时间,让世界多鼓励取得进展。实验表明,endostatin-specific抑制血管内皮细胞的角色肯定各种依赖的生产实体肿瘤有抑制作用,而没有耐药性和副作用明显肿瘤的临床治疗开辟了新的道路。血管内皮抑制素的完整的澄清机理,以及大规模生产,净化高效活性重组血管内皮抑制素蛋白,如何扩展血管内皮抑制素在体内的半衰期,如何选择安全有效的基因治疗载体,如何正确选择的适应症和治疗等一系列的问题要解决,我相信血管内皮抑制素在肿瘤抗血管生成治疗将有一个更大的应用前景。

血管内皮抑制素的作用机制

目前,重组人血管内皮抑制素基因表达系统主要包括大肠杆菌表达系统、酵母表达系统,哺乳动物细胞表达系统等。大肠杆菌的表达是高,但产品主要以包涵体的形式,这是无法解决的,很难用,造成不方便应用程序,虽然可溶性蛋白质重折叠,但是这个过程将会失去大量的蛋白质。哺乳动物细胞有高表达产品的活动,但低表达和难以去除。和酵母的表达高,容易纯化,高的活动,特别是毕赤酵母属pastoris表达系统是广泛应用于血管内皮抑制素的表达,美国临床试验的第一阶段的表达血管内皮抑制素的毕赤酵母属pastoris O ' reilly et al。利用大肠杆菌表达血管内皮抑制素在肿瘤的老鼠,2.5毫克/公斤Lewis肺癌肿瘤体积减少了53%,10毫克/公斤,肿瘤体积减少97%到20毫克/公斤,原发肿瘤几乎完全萎缩,0。3毫克/公斤·d)血管内皮抑制素可能完全抑制增长的路易斯肺癌转移。